O história da EN2 confunde-se com a própria história das vias de comunicação terrestes, cuja evolução foi determinada pela evolução dos meios de transporte, dos materiais e da necessidade de aproximação entre os povos.
Muitos segmentos do que é hoje a N2 já eram as principais vias romanas que atravessavam a Lusitânia. Com o passar do tempo, as vias existentes foram sendo melhoradas e ligadas umas às outras e até ao final do séc. XIX, grande parte da N2 já era Estrada Real.
Em 1884, o percurso de Faro a Castro Verde passa a designar-se Estrada Distrital nº 128.
Com a implantação da república a estrada chega a Beja e ganha o título de Estrada Nacional nº 17, passando a chamar-se mais tarde a Estrada Nacional nº 19 – 1ª.
Um dos grandes projectos do Estado Novo era a criação de uma estrada que ligasse o país de lés a lés pelo centro, e a partir de 1930 começaram a ser alcatroados os troços de pedra e de terra e construídas as ligações necessárias, até que em 1945 é classificada a Estrada Nacional nº 2 através do Decreto-lei 34.593 de 11 de Maio de 1945.
O troço que liga Almodôvar a São Brás de Alportel foi, em 2003, classificado como Estrada Património devido ao riquíssimo património que a envolve, fazendo parte da primeira edição em livro das estradas património em Portugal, lançado pelas Infra-estruturas de Portugal.
Na Foz do Dão, Santa Comba Dão, a estrada atravessava a imponente Ponte Salazar que estabelece também os limites dos concelhos de Santa Comba Dão, Penacova e Mortágua, divide os distritos de Coimbra e Viseu e separa a Beira Litoral da Beira Alta, hoje submersa pela Barragem da Aguieira. O trajecto efectua-se actualmente pela ponte resultante do paredão da barragem.